Формула, структура, свойства и применение алендроновой кислоты



алендроновая кислота является органическим соединением, относящимся к классификации бисфосфонатов, особенно второго поколения; Это те, которые содержат атомы азота. Это соединение, как и остальные бисфосфонаты, имеет высокую структурную аналогию с неорганическим пирофосфатом (PPi)..

Неорганический пирофосфат является продуктом многих синтетических реакций в организме. Он хранится во многих тканях организма, и было обнаружено, что его включение в кости регулирует кальцификацию и минерализацию. Алендроновая кислота, такая как PPi и бисфосфонаты, проявляет высокое сродство к кристаллам гидроксиапатита в костях.. 

По этой причине он предназначен в качестве лекарственного средства для лечения его заболеваний, среди которых остеопороз. На фармацевтическом рынке достигается с торговой маркой Fosamax в его ионной форме (тригидрат алендроната натрия), отдельно или в сочетании с витамином D.

Преобладающими фармацевтическими формами являются таблетки и таблетки с покрытием. Он синтезируется путем нагревания ГАМК (4-амино-масляной кислоты) с ортофосфорной кислотой (H).3ПО3) в атмосфере инертного азота. Затем добавляют трихлорид фосфора (PCl)3).

После этапов агрегации воды, обесцвечивания раствора углем и разбавления в метаноле получают твердую алендроновую кислоту. Наконец, кислоту нейтрализуют NaOH для получения алендроната натрия.

индекс

  • 1 Формула
  • 2 Структура
    • 2.1 Молекулярный динамизм
  • 3 свойства
  • 4 использования
  • 5 Механизм действия
  • 6 Производные алендроновой кислоты
  • 7 ссылок

формула

Конденсированная молекулярная формула алендроновой кислоты - C4H13НЕТ7P2. Однако единственная информация, которую можно извлечь из этого, - это молекулярная масса соединения и число ненасыщенностей..

Обязательная молекулярная структура необходима, чтобы различать ее физические и химические свойства..

структура

Молекулярная структура алендроната представлена ​​на верхнем изображении. Красные сферы соответствуют атомам кислорода, горчицы - атомам фосфора, серые сферы - атомам углерода, белые сферы - атомам водорода, а синие - азоту..

Структура может быть приравнена к букве T зигзагообразно, ее крыша является ключом к тому, почему соединение считается бисфосфонатом. PPi (O3P─О─ПО3) аналогичен молекулярному потолку Т (О3P─С (ОН)─ПО3), с той лишь разницей, что центральным атомом, соединяющим фосфатные группы для бисфосфонатов, является бисфосфонийный углерод.

В свою очередь, этот углерод связан с гидроксильной группой (-ОН). Из этого углерода образуется алкильная цепь из трех метиленовых звеньев (-CH2─), который заканчивается аминогруппой (─Нью-Гемпшир2).

Это аминогруппа или любой заместитель, имеющий атом азота, ответственный за этот бисфосфонат, принадлежащий ко второму поколению или третьему поколению.

В алендронате все кислые водороды (Н+) были переданы в окружающую среду. Каждая фосфатная группа выделяет два H+, и так как есть две группы, их всего четыре H+ те, которые могут выделять кислоту; именно по этой причине он имеет четыре кислотных константы (pka1, ПКА2, ПКА3 и пка4).

Молекулярный динамизм

Алкильная цепь способна вращать свои простые связи, придавая молекуле гибкость и динамизм. Аминогруппа может делать то же самое в меньшей степени. Однако фосфатные группы могут вращать только связь P─С (как две вращающиеся пирамиды).

С другой стороны, эти «вращающиеся пирамиды» являются акцепторами водородных мостиков и, когда они взаимодействуют с другим видом или молекулярной поверхностью, которая обеспечивает эти атомы водорода, они замедляются и вызывают стойкое закрепление алендроновой кислоты. Электростатические взаимодействия (вызванные, например, ионами Са2+) также имеют этот эффект.

Между тем, остальная часть Т продолжает двигаться. Аминогруппа, все еще свободная, взаимодействует с окружающей ее средой.

свойства

Алендроновая кислота представляет собой белое твердое вещество, которое плавится при 234 ° C, а затем разлагается при 235 ° C..

Он очень плохо растворим в воде (1 мг / л) и имеет молекулярную массу приблизительно 149 г / моль. Эта растворимость увеличивается, если он находится в своей ионной форме, алендронате.

Это соединение с высокими гидрофильными свойствами, поэтому оно не растворяется в органических растворителях..

приложений

Имеет применение в фармацевтической промышленности. На рынке его получают с названиями Binosto (70 мг, шипучие таблетки) и Fosamax (таблетки по 10 мг и таблетки по 70 мг, вводимые один раз в неделю)..

Как негормональный препарат, он помогает бороться с остеопорозом у женщин в менопаузе. У мужчин он действует на болезнь Педжета, гипокальциемию, рак молочной железы, рак простаты и другие заболевания, связанные с костями. Это снижает риск возможных переломов, особенно бедер, запястий и позвоночника..

Его высокая селективность в отношении костей позволяет снизить потребление его доз. Из-за этого пациентам вряд ли нужно принимать таблетки каждую неделю.

Механизм действия

Алендроновая кислота закреплена на поверхности кристаллов гидроксиапатита, которые составляют кости. Группа ─ОН бифосфонового углерода способствует взаимодействию между кислотой и кальцием. Это происходит преимущественно в условиях ремоделирования кости.

Поскольку кости являются не инертными и статичными структурами, а динамическими, это закрепление оказывает влияние на клетки остеокластов. Эти клетки выполняют резорбцию кости, в то время как остеобласты отвечают за ее построение..

Как только кислота присоединяется к гидроксиапатиту, верхняя часть ее структуры, особенно группа -NH2- ингибирует активность фермента фарнезилпирофосфатсинтетазы.

Этот фермент регулирует путь синтеза мевалоновой кислоты и, следовательно, напрямую влияет на биосинтез холестерина, других стеринов и изопреноидных липидов..

Когда биосинтез липидов изменяется, пренилирование белков также ингибируется, так что без продукции липидных белков, необходимых для восстановления функций остеокластов, они в конечном итоге умирают (апоптоз остеокластов).

Как следствие вышесказанного, активность остеокластов уменьшается, и остеобласты могут работать в строительстве кости, укрепляя ее и увеличивая ее плотность..

Производные алендроновой кислоты

Для получения производного важно изменить молекулярную структуру соединения с помощью ряда химических реакций. В случае алендроновой кислоты единственными возможными модификациями являются модификации -NH групп2 и -ОН (бифосфонистый углерод).

Какие модификации? Все зависит от условий синтеза, наличия реагентов, масштабирования, выхода и многих других переменных..

Например, один из атомов водорода может быть заменен группой R─C = O, создавая новые структурные, химические и физические свойства в производных.

Однако целью таких производных является не что иное, как получение соединения с лучшей фармацевтической активностью, которое, кроме того, проявляет незначительные последствия или нежелательные побочные эффекты для тех, кто потребляет лекарственное средство.

ссылки

  1. Drake, M.T., Clarke, B.L., & Khosla, S. (2008). Бисфосфонаты: механизм действия и роль в клинической практике. Материалы клиники Майо. Клиника Майо, 83(9), 1032-1045.
  2. Turhanen, P.A., & Vepsäläinen, J.J. (2006). Синтез новых производных (1-алканоилокси-4-алканоиламинобутилиден) -1,1-бисфосфоновой кислоты. Beilstein Журнал органической химии, 2, 2. doi.org
  3. DrugBank. (13 июня 2005 г.). DrugBank. Получено 31 марта 2018 г. из сайта drugbank.ca.
  4. Marshall, H. (31 мая 2017 г.) Алендроновая кислота. Получено 31 марта 2018 г. из: NetDoctor.ком
  5. PubChem. (2018). Алендроновая кислота. Получено 31 марта 2018 г. из: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  6. Wikipedia. (28 марта 2018 г.). Алендроновая кислота. Получено 31 марта 2018 г. с сайта en.wikipedia.org.