Синдром Нунана Симптомы, причины, лечение

Синдром Нунана (SN) является генетическим заболеванием, так как оно передается от родителей к детям, будучи аутосомно-доминантным моногенным наследованием. Это означает, что, если только один родитель содержит пораженный ген, ребенок может заболеть. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Благодаря последним достижениям, мы смогли обнаружить гены, вовлеченные в эту болезнь и другие сопутствующие заболевания. Последние исследования каталогизируют синдром Нунана как подтип в широком спектре заболеваний, называемых «семейство нейро-кардио-фио-кожно-кожных синдромов». Нейрофиброматоз типа 1, сердечно-сосудисто-кожный синдром или синдром Костелло, среди других, также являются частью этой категории..

Жаклин Нунан была детским кардиологом, который исследовал ряд пациентов с врожденным пороком сердца.

В 1963 году он опубликовал «Связанные не сердечные пороки развития у детей с врожденными пороками сердца», где он подробно описал группу детей, у которых помимо проблем с сердцем были представлены характерный фенотип лица, низкий рост и пороки развития в грудной полости. Эти дети страдали апостериорнымСиндром Нунана.

Однако сначала его называли «Тернер мужчин», думая, что это был синдром Тернера, пока не было обнаружено, что последний возник в результате изменений в половых хромосомах..

Ученик Жаклин Нунан, доктор Джон Опитц, начал использовать термин «синдром Нунана», когда обнаружил у детей те же черты, которые Нунан ранее описывал в своей работе..

Итак, в 1971 году эта деноминация стала официально признана. Ученым постепенно стало известно о различиях между этим расстройством и другими партнерами, и были поставлены разные диагнозы..

Это было уже в 90-х годах, когда была обнаружена область генома, которая, по-видимому, влияла на происхождение синдрома Нунана, что облегчало его дифференциацию как расстройство, не зависящее от других состояний, с которыми оно путалось..

Благодаря нескольким исследованиям маркеры были обнаружены в области хромосомы 12, называемой NS1, и позже было обнаружено, что это заболевание является генетически гетерогенным (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Понемногу они определяли больше вовлеченных генов и их продуктов, которые связаны с признаками и симптомами, которые мы опишем здесь..

распространенность

Приблизительно известно, что оно появляется между 1 из 1000 или 2500 живорождений во всем мире. Он одинаково влияет на оба пола (McGovern, 2015).

Согласно Ballesta-Martínez (2010), доля случаев синдрома Нунана еще не известна, однако, случаи семейных заболеваний были зарегистрированы между 30 и 75%. В последнем случае передача является главным образом материнской, тогда как мутация передачи аллеля обычно происходит от отца..

причины

Механизм, который объясняет возникновение этого синдрома, еще не полностью понят. По-видимому, это связано с мутациями в путях сигнальной трансдукции генов RAS, MEK, RAF и ERK; которые играют важную роль в пролиферации клеток.

50% пациентов также имеют мутации в гене PTPN11, в то время как 13% имеют их в гене SOS1, и от 5 до 17% случаев появляются в гене RAF1. Реже мутации были также обнаружены в генах NRAS, KRAS, BRAF и MAP2K1 (McGovern, 2015).

демонстрации

Форма, в которой это выражается, может быть очень изменчивой (Ballesta-Martínez, 2010). Синдром Noonan начинает проявляться с рождения, хотя возраст влияет на фенотип лица. Таким образом, это более очевидно в детстве и снова смягчается, когда достигает зрелого возраста (McGovern, 2015).

- Небольшой размер (существует примерно у 80% пациентов), становящийся более заметным в подростковом возрасте.

- Врожденные пороки сердца: они появляются у 80% пациентов. Это связано с деформацией грудной клетки, клапанным стенозом легких и гипертрофической кардиомиопатией среди других состояний.

- Что касается неврологических аспектов, он может быть обнаружен у этих пациентов: судороги, гипотония или периферическая невропатия.

- В некоторых случаях (примерно 25%) может возникнуть интеллектуальный дефицит. Хотя обычно они обычно немного ниже среднего, с показателем IQ 86,1 (в среднем от 90 до 110 баллов).

- Психомоторная отсталость.

- Черепно-лицевой дисморфизм, такой как гипертелоризм (чрезмерное разделение глазных орбит) и повышенный носовой мостик.

- Пальпебральные трещины наклонены вниз.

- Проблемы артикуляции языка: влияние морфологии неба (оживального неба), проблемы с зубами и плохой контроль языка.

- Короткая шея со складками.

- Косоглазие и рефракционные ошибки (проблемы со зрением, вызванные изменениями формы глаз, типичными для этого синдрома).

- Амблиопия или ленивый глаз.

- Нарушения в наружном ухе, которые могут включать низко посаженные уши, повернутые амбушюры, выступающие уши или толстую спираль.

- Потеря слуха

- Изменения скелета (Ballesta Martínez, 2010). Возможность представить сколиоз или грудную клетку в киле, что, вероятно, приводит к тому, что легкие и сердце человека не работают правильно и легче устают.

- Гипермобильность суставов часто встречается у более чем 50% больных.

- Геморрагический диатез или облегчение кровотечения. Присутствует примерно у 55% ​​пострадавших. Могут также возникнуть изменения в коагуляции и функции тромбоцитов (Ballesta-Martínez, 2010).

- Гепатоспленомегалия (увеличение селезенки и печени) может возникнуть у 25% пациентов.

- Мочеполовые эффекты: как крипторхизм у мужчин, что означает, что яички не опускаются полностью в течение всего развития. Примерно у 10% пациентов могут быть изменения в почках.

- Проблемы с кожей: такие как лимфатический отек, при котором кожа кажется воспаленной или складчатой ​​в результате скопления лимфы внутри подкожной клетчатки. Они также представляют, в 67%, выдающиеся подушечки на пальцах рук и ног; или фолликулярный кератоз (грубая кожа) на 14%. Вы также можете увидеть невусы, лентигины или пятна «кофе с молоком».

- В 2015 году Niemczyk и соавторы предложили, чтобы у значительной части детей с синдромом Нунана отмечалось недержание мочи в течение дня (36,4%), ночной энурез (27,3%) и недержание кала (11,1%). То, что, кажется, исчезает, когда наступает период полового созревания.

Как это обнаружено?

Основным ранним признаком является размер ребенка при рождении, так как он обычно несколько меньше среднего. Как мы увидим позже, вес может быть выше в некоторых случаях из-за сопровождающей лимфатической дисплазии (Ballesta-Martínez, 2010).

Во-первых, пострадавшие от этого синдрома должны пройти тщательную оценку, чтобы определить наличие и / или аспекты заболевания. Детальное неврологическое, физическое и генетическое обследование имеет важное значение. Рекомендуются следующие тесты:

- Тщательная семейная история: Изучение других случаев врожденного порока сердца, низкого роста, необычных черт лица или умственной отсталости у родителей или братьев и сестер пострадавшего.

- Оценка уровня развития: определить, есть ли задержки. Полезно пройти тест, который проверяет интеллектуальный коэффициент (IQ).

- Рентген грудной клетки и спины.

- Оценка сердца с помощью электрокардиографии и эхокардиографии: Важно проконсультироваться с кардиологом, если вы подозреваете наличие этого синдрома.

- Офтальмологические и аудиологические тесты.

- УЗИ почек.

- Магнитный резонанс мозга и шейки матки, если есть неврологические симптомы.

- Панель свертывания крови.

- Одним из способов подтвердить диагноз может быть Тест ДНК из известных причинных генов.

Следует отметить, что его не следует путать с: синдромом Костелло, синдромом Тернера, LEOPARD, фетальным алкогольным синдромом, синдромом Уильямса или задержкой роста (McGovern, 2015).

осложнения

- На пренатальной стадии обычно не бывает осложнений. Тем не менее, в некоторых более тяжелых случаях может появиться полигидрамнион (недостаточное поглощение плодом околоплодных вод, оставшихся слишком большими); отек плода, кистозная гигрома (опухоль, которая рождается в голове или шее) или легочная клапанная дисплазия.

- Небольшое увеличение риска развития рака, поскольку есть мутации в гене RAS и в PTPN11, которые связаны как с синдромом Нунана, так и с появлением некоторых видов рака.

- Вероятность развития миелопролиферативного расстройства и миеломоноцитарной лейкемии.

Первая причина смертности от этого заболевания зависит от наличия и типа врожденных сосудистых заболеваний.

- Это может быть связано с низкой самооценкой или депрессией (Ballesta-Martínez, 2010).

лечение

Лечение синдрома Нунана будет зависеть от появившихся симптомов и их тяжести. Вмешательство в основном сосредоточено на:

- Лечение сердца: Важно, чтобы сердечная функция периодически проверялась. Обычно эффективные препараты используются для облегчения проблем с сердцем. Если поражение затрагивает клапаны сердца, хирургическое вмешательство может быть целесообразным.

- Лечение задержки роста или психомоторных проблем: во многих случаях уровни гормона роста ниже нормы, поэтому было показано, что терапия соматропином гормон роста эффективна (нордитропин).

Романо в ал. (1996) изучали реакцию гормона роста у детей с этим синдромом в течение примерно 4 лет, отмечая, что наблюдается значительное улучшение роста, даже половина участников в зрелом возрасте превышают ожидаемый рост.

Первоначально считалось, что улучшение только в случаях пациентов без мутации PTPN11, но факты показывают, что его длительное использование выгодно для всех пациентов.

- Адекватное питание: потому что этот синдром часто вызывает проблемы у человека в рационе. У новорожденного может возникнуть необходимость имплантации назогастральной трубки или гастростомы.

- Устранить трудности в обучении: с персонализированными образовательными программами, адаптированными для ребенка. Если он обнаружен с самого раннего возраста, важно стимулировать его, создавая для него обогащенную среду.

- Глазная хирургия: Важно сдавать экзамены не реже одного раза в два года, поскольку в этом состоянии часто возникают проблемы со зрением. В некоторых случаях, таких как катаракта, может потребоваться операция.

- Лечить ненормальное кровотечение: Для этого следует избегать ацетилсалициловой кислоты (аспирин) и продуктов, которые ее содержат. В зависимости от состояния каждого человека, врач может назначить лекарства для регуляции свертывания крови.

- Улучшить лимфатические проблемы: хотя этот симптом не является обычным явлением, его необходимо принимать во внимание, поскольку, имея разные причины у каждого пострадавшего, может быть сложно установить правильное лечение.

В случае, когда жидкость накапливается вокруг легких и сердца, может потребоваться вставить трубку в грудную клетку для слива жидкости. Если проблема не устранена, следует прибегнуть к операции.

- Решить изменения в половых и мочевыводящих путях: Если проблема связана с яичками, которые не опускаются, вероятно, будет рекомендована операция. Рекомендуется сделать этот вариант до того, как ребенок пойдет в школу.

Если это инфекция мочевыводящих путей, врач назначит необходимые антибиотики. Напротив, если мы говорим о нарушении функции яичек, можно использовать замену тестостероном..

В настоящее время существует множество организаций и ассоциаций, которые предлагают поддержку пострадавшим и семьям с синдромом Нунана, таких как Ассоциация синдрома Нунана в Испании, Гражданская ассоциация синдрома Нунана в Аргентине или Ассоциация синдрома Нунана в Кантабрии, чтобы упомянуть только некоторые.

профилактика

Поскольку это заболевание является генетическим, профилактика сосредоточена на этом аспекте. Существуют случаи, когда мутации возникают впервые (случаи de novo), однако они охватывают менее 1%, и до сих пор неизвестно, какие именно факторы вызывают его..

У каждой больной будет 50% риска при каждой беременности передать это заболевание своим детям, поэтому человек должен знать эту информацию при рассмотрении вопроса о воспитании семьи. Если молекулярный дефект был обнаружен, пренатальное генетическое исследование может быть проведено в будущих беременностях.

Важно как можно быстрее обнаружить симптомы, особенно если в семье уже есть этот синдром.

ссылки

1. Баллеста-Мартинес, M.J. и Guillén-Navarro E. (2010). Синдром Нунана. Протокол детской диагностики. 1: 56-63.
2. Carcavilla A., Santomé L. и Ezquieta B. (2013). ОТ КЛИНИКИ К ГЕНУ ИЛИ ОТ ГЕНА К КЛИНИКЕ? Синдром Нунана. Преподобный Эсп Эндокринол Педиатр 4: 71-85.
3. Niemczyk, J., Equit, M., Borggrefe-Moussavian S., Curfs, L., von Gontard, A. (2015). Недержание мочи у лиц с синдромом Нунана. J Pediatr Urol. 11 (4): 201. E1-5.
4. Noonan, J.A. (1968). «Гипертелоризм с фенотипом Тернера. Новый синдром с ассоциированным врожденным пороком сердца ». Гипертелоризм с фенотипом Тернера. Новый синдром с ассоциированным врожденным пороком сердца. Нунан. Военный прокурор Am J Dis Child. Октябрь; 116 (4): 373-80.
5. Синдром Нунана - Лечение. (8 июля 2015 г.) Получено 6 июня 2016 г. с сайта NHS Choices.
6. Романо А.А., Блетен С.Л., Дана К. и Ното Р.А. (1996). Лечение гормоном роста при синдроме Нунана: опыт Национального кооперативного исследования роста. Журнал педиатрии, 128 (5): S18 - S21.
7. Wikipedia. (Н.Д.). Получено 6 июня 2016 г. с синдрома Нунана.