Митохондриальные заболевания Симптомы, причины, лечение



митохондриальные заболевания они представляют собой очень разнородную группу расстройств, возникающих в результате нарушения функции дыхательной цепи митохондрий (Chinnery, 2014).

Они являются результатом спонтанных или наследственных мутаций либо в митохондриальной ДНК (мтДНК), либо в ядерной ДНК (нДНК), которые приводят к измененным функциям белков или молекул РНК (рибонуклеиновой кислоты), которые обычно находятся в митохондриях ( Uited Mitochondrial Disease Foundation).

Митохондриальная дыхательная цепь (CRM) состоит из пяти комплексов (I, II, III, IV и V) и двух молекул, которые действуют как связующее звено, коэнзима Q и цитохрома с. Широкий спектр изменений в митохондриальном окислительном метаболизме, состояния гетерогенных структур, охватываемые названием митохондриальных заболеваний (Eirís, 2008).

Но чтобы лучше понять, из чего состоят эти расстройства, мы должны знать, что такое митохондрии.

Что такое митохондрии?

Митохондрии представляют собой цитоплазматические органеллы, участвующие в окислительном фосфорилировании. Они несут ответственность за создание более 90% энергии, необходимой организму для поддержания жизни и поддержки роста.

Когда митохондрии выходят из строя, каждый раз в клетке генерируется все меньше и меньше энергии, что вызывает повреждение клетки и даже гибель клетки.

Если этот процесс повторяется по всему телу, все системы начинают выходить из строя, и жизнь человека, который страдает от этого, может быть серьезно нарушена..

Болезнь в основном поражает детей, но заболевание у взрослых становится все более распространенным (United Mitochondrial Disease Foundation).

Как только митохондрии очищаются, становится известно, что каждая клетка человека содержит тысячи копий митохондриальной ДНК (мтДНК). При рождении они обычно все идентичны, что называется гомоплазмой. Напротив, индивидуумы с митохондриальными нарушениями, возникающими в результате мутации мтДНК, могут содержать смесь мутантной и мтДНК дикого типа в каждой клетке, которая называется гетероплазмой. (Чиннери, 2014).

В то время как некоторые митохондриальные расстройства затрагивают только один орган, например, глаз при наследственной оптической невропатии Лебера, многие другие митохондриальные расстройства затрагивают множественные системы органов и часто проявляют неврологические и миопатические характеристики. Митохондриальные расстройства могут возникать в любом возрасте (Chinnery, 2014).

Распространенность митохондриальных заболеваний

Что касается распространенность, Митохондриальные нарушения встречаются чаще, чем считалось ранее, и являются одним из наиболее частых наследственных нарушений обмена веществ..

На основании имеющихся данных, консервативная оценка распространенности митохондриальных заболеваний составляет 11,5 на 100 000 жителей (Chinnery, 2014)..

Arpa и сотрудники (2003) подсчитали, что распространенность, рассчитанная в Испании, составляет 5,7: 100 000 для людей старше 14 лет..

Список наиболее частых митохондриальных заболеваний

Поскольку митохондрии выполняют так много различных функций в разных тканях, существуют буквально сотни митохондриальных заболеваний..

Каждое расстройство вызывает спектр симптомов и признаков, которые могут сбивать с толку пациентов и врачей на ранних стадиях диагностики..

Из-за сложного взаимодействия между сотнями генов и клеток, которые должны взаимодействовать для поддержания бесперебойной работы нашего метаболического механизма, признаком митохондриальных заболеваний является то, что идентичные мутации мтДНК могут вызывать неидентичные заболевания (United Mitochondrial Disease Foundation).

Таким образом, некоторые из наиболее частых синдромов и признаков митохондриальной патологии являются следующими (Chinnery, 2014; Ассоциация пациентов с митохондриальной патологией):

  • Синдром Альпера-Хаттенлохера: Он характеризуется гипотонией, судорогами и печеночной недостаточностью.
  • Синдром атаксической невропатии: Характеризуется эпилепсией, дизартрией и / или миопатией.
  • Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO): Курс с наружной офтальмоплегией, двусторонним птозом и легкой проксимальной миопатией.
  • Синдром Кернса-Сайре (KSS): Прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, которая начинается до 20 лет, пигментная ретинопатия, атаксия, миопатия, дисфагия, сахарный диабет, гипопаратиреоз, деменция.
  • Синдром Пирсона: Сидеробластная анемия в детском возрасте, панцитопения, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, дефекты почечных канальцев.
  • Миопатия и детский лактоацидоз: Гипотония на первом году жизни, проблемы с питанием и дыханием. Фатальная форма может быть связана с кардиомиопатией и / или синдромом Тони-Фанкони-Дебре.
  • Синдром Ли: Признаки энцефалопатии мозжечка и ствола мозга у младенцев, неврологические заболевания у матери или синдром Ли.
  • Синдром истощения митохондриальной ДНК (MDS): Начало в детстве и характеризуется мышечной слабостью и / или печеночной недостаточностью.
  • Нейрогенная слабость с атаксией и пигментным ринитом (НАРП): Периферическая невропатия взрослого или позднего детства, атаксия, пигментная ретинопатия.
  • Митохондриальная энцефаломиопатия с лактоацидозом и эпизодами инсульта (синдром MELAS): Эпизоды, имитирующие инсульты до 40 лет, судороги и / или деменцию и лактоацидоз.
  • Миоклоническая миоклоническая эпилепсия с сенсорной атаксией (MEMSA): Характеризуется миопатией, судорогами и мозжечковой атаксией.
  • Миоклоническая эпилепсия с разорванными красными волокнами (Merrf): Миоклония, судороги, мозжечковая атаксия, миопатия, деменция, зрительная атрофия и спастичность.
  • Митрохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефалопатия (MNGIE): Начало до 20 лет, прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, птоз, слабость конечностей и проблемы с пищеварением, среди прочего.
  • Оптическая невропатия наследственного Лебера (Lhon): Бледная двусторонняя подострая зрительная недостаточность. Средний возраст начала в 24 года. Больше распространенность у женщин, чем у мужчин в соотношении 4: 1. Характеризуется дистонией и синдромами пре-возбуждения сердца.

симптомы

Симптомы митохондриальных заболеваний очень разнообразны и зависят, среди прочего, от места повреждения..

Некоторые митохондриальные нарушения затрагивают только один орган, но большинство затрагивает несколько систем.

Следовательно, наиболее распространенные общие симптомы Митохондриальные заболевания включают в себя:

  • Дефект в росте
  • Психомоторная отсталость
  • Парпебральный птоз
  • Наружная офтальмоплегия
  • Глазные расстройства
  • Проксимальная миопатия
  • Нетерпимость к физическим упражнениям
  • Центральная или периферическая гипотония
  • кардиомиопатия
  • Нейросенсорная глухота,
  • Оптическая атрофия
  • Пигментная ретинопатия
  • Сахарный диабет
  • Желудочно-кишечные расстройства
  • Синдром мальабсорбции
  • Эндокринные расстройства
  • Гематологические расстройства

симптомы, связанные с центральной нервной системой Они часто колеблются и среди них:

  • энцефалопатия
  • конвульсии
  • слабоумие
  • мигрень
  • Эпизоды, похожие на инсульт
  • атаксия
  • мышечная спастичность

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

причины

Митохондриальные нарушения могут быть вызваны дефектами в ядерной ДНК (нДНК) или митохондриальной ДНК (мтДНК).

Ядерные генетические дефекты могут наследоваться по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Дефекты митохондриальной ДНК передаются по материнской линии.

Удаление митохондриальной ДНК обычно происходит de novo и поэтому вызывает заболевание у одного члена семьи..

Отец больного человека не подвержен риску наличия патогенного варианта мтДНК, но мать больного человека обычно имеет митохондриальный патогенный вариант и может иметь или не иметь симптомы (Chinnery, 2014).

 Диагностика митохондриальных заболеваний

С более чем 1000 ядерных генов, которые кодируют митохондриальные белки, молекулярная диагностика может быть проблемой. (Чиннери, 2014).

Таким образом, диагностика митохондриальных заболеваний основана на клинических подозрениях, что подтверждается данными анамнеза, физикальным обследованием и результатами общих дополнительных исследований. Позднее проводятся специфические тесты митохондриальной дисфункции..

исследования обычно необходимы В процесс изучения заболевания входят:

  • Исследование глазного дна, позволяющее наблюдать внутри глазного яблока для диагностики заболевания.
  • Электроэнцефалография (ЭЭГ).
  • Слуховые вызванные потенциалы, соматосенсорные потенциалы и визуально вызванные потенциалы.
  • Электромиограмма (ЭМГ).
  • Электро-нейрографическое исследование, а также нейровизуальные тесты, такие как КТ головного мозга и, особенно, церебральный магнитный резонанс (МР), могут быть очень полезны для спектроскопического МР.

Например, это наблюдалось, поскольку двусторонние гиперинтенсивные сигналы в ядрах основания типичны для синдрома Ли.

Подобные инфаркту поражения в задних полушариях головного мозга присутствуют при синдроме MELAS, в то время как диффузно аномальные сигналы белого вещества головного мозга визуализируются при синдроме Керн-Сайре.

Кальцификации ганглиев основания распространены при MELAS и синдроме Кирн-Сайре (Eirís, 2008).

Это обычно делается также начальное метаболическое исследование затем провести диагностические подтверждающие тесты, такие как морфологические и гистоферментные исследования, электронная микроскопия, биохимическое исследование и генетическое исследование, направленные на демонстрацию изменений в мтДНК и в будущем также ДНК.

Что касается генетическое исследование, Установлено, что у некоторых людей клиническая картина характерна для конкретного митохондриального нарушения, и диагноз может быть подтвержден путем идентификации патогенного варианта мтДНК..

В отличие от этого, у большинства людей это не так, и необходим более структурированный подход: изучение истории болезни, анализа крови и / или концентрации лактата спинномозговой жидкости до исследований нейровизуализации, оценки состояния сердца, и молекулярно-генетические тесты.

Наконец, у многих людей, у которых молекулярно-генетический тест не дает много информации или не может подтвердить диагноз, могут быть выполнены различные клинические испытания, такие как биопсия мышц для функции дыхательной цепи (Чиннери, 2014).

лечение

Специального лечения митохондриальных заболеваний не существует. Лечение митохондриальных заболеваний в основном является поддерживающим, паллиативным и может включать раннюю диагностику и лечение сахарного диабета, сердечного ритма, коррекцию птоза, замену внутриглазных линз при катаракте и кохлеарную имплантацию для нейросенсорная тугоухость (Chinney, 2014).

Среди общие меры они встречаются (Eirís, 2008):

  • Избежание теплового стресса (лихорадка или низкие температуры)
  • Избегайте интенсивных физических упражнений. Аэробные упражнения, однако, могут улучшить мышечную энергию.
  • Избегание препаратов, подавляющих митохондриальную дыхательную цепь (фенитоин, барбитураты), а также ингибиторов синтеза митохондриальных белков (хлорамфеникол, тетрациклины) или метаболизма карнитина (вальпроевая кислота) (Eirís, 2008).

Среди фармакологические меры они встречаются (Eirís, 2008):

  • Коэнзим Q10 (убихинон): мощный антиоксидант, который переносит электроны из комплексов I и II в цитохром С.
  • Идебенон: аналогично CoQ10. Он пересекает гематоэнцефалический барьер и обладает антиоксидантной силой.
  • Витамины: как рибофлавин и сукцинат натрия. Лечение витаминами К и С улучшает окислительное фосфорилирование. В некоторых изменениях дыхательной цепи митохондрий сообщалось об отдельных наблюдениях клинического улучшения при введении тиамина, ниацинамида и рибофлавина, поскольку они действуют как кофакторы в цепи митохондриального транспорта электронов. Липоевая кислота также может быть эффективной в увеличении клеточного синтеза АТФ и облегчении утилизации и окисления глюкозы..
  • Кортикостероиды и ингибиторы моноаминоксидазы: они могут быть эффективными, потому что они ингибируют перекисное окисление и защищают мембраны.
  • L-карнитин: улучшает мышечную слабость, кардиомиопатию и иногда энцефалопатию.
  • L-триптофан: иногда у некоторых пациентов с MERRF возможно улучшение миоклонуса и вентиляции.
  • Дихлорацетат натрия: ингибирует печеночный синтез глюкозы и стимулирует ее использование периферическими тканями, улучшая церебральный окислительный метаболизм. Это должно использоваться в сочетании с тиамином.

прогноз

Митохондриальные заболевания обычно представляют собой дегенеративные процессы, хотя в некоторых случаях они могут иметь хроническое стационарное течение в виде периодических неврологических проявлений и даже демонстрировать спонтанное улучшение до выздоровления, как это происходит при доброкачественном дефиците ЦОГ..

Обычно прогноз в чистых миопатических формах лучше, чем в энцефалопатических. Заболевание у детей имеет тенденцию быть более агрессивным, чем у людей, у которых оно уже проявляется как взрослые.

Лечение в целом только приводит к замедлению естественного процесса, за некоторыми исключениями, среди которых первичные процессы дефицита CoQ10 или карнитина (Eirís, 2008).

Если вы хотите получить больше информации с точки зрения пострадавшего человека, вы можете перейти к этому пояснительному видео.

ссылки

  1. Чиннери, П. Ф. (2014). Митохондриальные расстройства Обзор. Джин Отзывы,
  2. Арпа Дж., Круз-Мартинес А., Кампос Ю., Гутьеррес-Молина М. и др. (2003). Распространенность и прогрессирование митохондриальных заболеваний: исследование 50 пациентов. Мышечный нерв, 28, 690-695.
  3. Eiris, J., Gómez, C., Blanco, M. O. & Castro, M. (2008). Митохондриальные заболевания. Терапевтические диагностические протоколы АЭП: детская неврология, 15, 105-112.