Болезнь Канавана Симптомы, причины, лечение

Болезнь Канавана это редкое генетическое заболевание, которое возникает из-за того, что нервные клетки мозга повреждены и не могут общаться друг с другом..

Эта болезнь встречается в любом обществе и этнической группе, хотя она встречается гораздо чаще среди еврейского населения ашкенази (проживающего на востоке центральной Европы) и их потомков, где поражен 1 человек на каждые 6 400–13,00 человек. Глобальная распространенность неизвестна.

Характеристика болезни Канавана

Это заболевание относится к группе лейкодистрофий. Эта категория охватывает все генетические нарушения, при которых миелиновая оболочка, которая окружает аксоны нейронов, повреждена и, следовательно, между нейронами нет хорошей связи..

Наиболее распространенной и в то же время самой серьезной формой этого заболевания является неонатальная или детская. Эта форма болезни Канавана поражает новорожденных детей или в первые годы их жизни.

У детей, которые страдают от этой болезни, нет никаких проблем в течение первых месяцев жизни, но они начинают цвести между 3 и 5 месяцами..

Основные симптомы связаны с дефицитом развития, когда у детей возникают двигательные проблемы, которые мешают им поворачиваться, поворачивать голову или сидеть без какой-либо поддержки..

Другими общими симптомами являются мышечная слабость (гипотония), аномальное развитие головы (макроцефалия) и раздражительность. В меньшей степени они могут также иметь проблемы с едой, судорогами и проблемами со сном.

Другой менее распространенной формой является болезнь Канавана, которая начинается в среднем детстве или в подростковом возрасте. У детей и подростков с этим заболеванием есть проблемы с языковым развитием и моторными навыками, но эти проблемы часто настолько незначительны, что их не идентифицируют как симптомы болезни Канавана..

Ожидаемая продолжительность жизни людей, страдающих болезнью Канавана, очень неоднородна и значительно варьируется в зависимости от времени начала заболевания..

Дети, которые страдают от неонатальной или младенческой формы, обычно живут всего несколько лет, хотя некоторые достигают подросткового возраста и очень немного до взрослой жизни. В то время как те, кто страдает ювенильной формой, имеют нормальную продолжительность жизни.

симптомы

Как уже упоминалось, существует две хорошо дифференцированные формы болезни Канавана: неонатальное или детское начало и начало в среднем детстве или в подростковом возрасте..

Неонатальный или младенческий старт

Симптомы болезни Канавана у новорожденных или младенцев очень серьезны, обычно не замечаются до достижения возраста 3-50 месяцев и включают макроцефалию, потерю двигательного контроля головы и дефицит развития. Дефицит развития становится все более очевидным по мере роста ребенка.

Наиболее тяжелые симптомы связаны с двигательными проблемами, поскольку дети не могут сидеть или вставать без поддержки, ходьбы или разговора. Когда они становятся старше, гипотония может привести к спастичности.

Даже если у них есть все эти двигательные проблемы, они могут научиться взаимодействовать, улыбаться, указывать на предметы ...

Некоторые дети также страдают от атрофии зрительного нерва, которая вызывает проблемы со зрением, хотя они все еще могут идентифицировать объекты визуально.

Когда симптомы усиливаются, они усиливаются, вызывая проблемы со сном, судороги и проблемы с питанием. Ребенок становится полностью зависимым, нуждается в помощи для выполнения любой задачи.

Ожидаемая продолжительность жизни таких детей довольно короткая, большинство из них умирают через несколько лет, хотя некоторые доживают до подросткового или взрослого возраста..

Среднее детство или юность

Болезнь Канавана, которая начинается в среднем детстве или в подростковом возрасте, протекает слабее, чем предыдущая. Симптомы включают некоторые трудности в словесном и двигательном развитии.

Хотя они обычно настолько слабы, что не идентифицируются как симптомы болезни Канавана, это заболевание обычно диагностируется после проведения анализа мочи, поскольку одним из маркеров является высокая концентрация N-ацетил аспарагиновой кислоты (НАА). , для его сокращения на английском языке) в моче.

причины

Это заболевание вызвано мутацией в гене под названием ASPA. Этот ген контролирует фермент аспартоацилазу, которая ответственна за деградацию молекул НАА.

Мутация гена ASPA заставляет аспартоацилазу снижать свою эффективность, поэтому он не разлагает достаточно молекул NAA и будет иметь высокую концентрацию этого вещества. Чем раньше произойдет эта мутация, тем хуже будет эффект.

Хотя функционирование молекул NAA недостаточно изучено, они, по-видимому, участвуют в транспорте молекул воды через нейроны и, избыток этого вещества, предотвращает образование нового миелина и разрушает существующий. Это приводит к тому, что связи между нейронами не работают правильно, и мозг не может нормально развиваться.

Кроме того, это заболевание может наследоваться по аутосомно-рецессивному типу. Итак, если каждый член пары является носителем патогенного варианта гена ASPA, и они решают завести ребенка, они могут:

• Ребенок представляет заболевание в 25% случаев.
• Ребенок является носителем в 50% случаев, но не имеет проблем.
• Сын даже не перевозчик на 25%.

Очень важно, чтобы лица, принадлежащие к группе риска, в данном случае потомство евреев ашкенази, имели генетический анализ, чтобы проверить, являются ли они носителями гена ASPA, прежде чем иметь ребенка..

лечение

Лечение зависит от формы заболевания и симптомов, которые каждый человек представляет.

Лечение неонатальной или детской болезни Канавана

В настоящее время нет лекарства от болезни Канавана, поэтому доступные методы лечения направлены на улучшение качества жизни пациента путем оказания поддержки, питания и увлажнения, а также профилактики и лечения инфекций..

Рекомендуется, чтобы дети проходили физиотерапевтическое лечение для улучшения осанки и двигательных навыков, чтобы избежать и лечить контрактуры и проблемы с мышцами, такие как пролежни. Они также могут участвовать в терапевтических и образовательных программах для улучшения своих коммуникативных навыков..

Лечение медикаментозным лечением включает противоэпилептические препараты (AED), если ребенок страдает от судорог, ацетазоламид (торговое наименование Diamox)^®) для снижения внутричерепного давления и инъекций ботулинического токсина (ботокса)^®) лечить спастичность, если она присутствует.

Необходимо каждые 6 месяцев следить за состоянием ребенка и его развитием..

Лечение болезни Канавана среднего детства или юности

Люди, которые страдают от этой формы заболевания, испытывают гораздо более легкие симптомы, поэтому им обычно требуется только терапия для улучшения языка или специальные образовательные программы. Им не нужно никаких лекарств.

Ежегодный мониторинг состояния ребенка рекомендуется.

Новые методы лечения

Эффективность других методов лечения на людях и животных моделях в настоящее время изучается.

Исследования с людьми

- Невирусный вектор

Эффективность генетической трансплантации исследуется в мозге детей с болезнью Канавана с использованием невирусного вектора.

Первые результаты показывают, что этот тип трансплантата хорошо переносится детьми и вызывает некоторые биохимические, радиологические и метаболические изменения, но излечивать болезнь бесполезно, так что тесты все еще проводятся (Leone et al 2000, Janson et al. до 2002 года).

- Вектор VAAV2

Макфи и соавт. (2006) проводят исследование, в котором здоровый ген ASPA трансплантируется в нескольких местах детского организма с использованием AAV2 в качестве вектора. В одном из испытаний приняли участие 10 детей-добровольцев. В 3 из них трансплантат сработал и нейтрализовал свои антитела, но ни один из детей не улучшился.

- Цитрат лития

Цитрат лития может снизить уровень концентрации NAA в мозге, поэтому Assadi et al. (2010) решили провести эксперимент, в котором им вводили цитрат лития 6 людям с болезнью Канавана в течение 60 дней..

Было обнаружено, что уровни концентрации NAA в базальных ганглиях и в белом веществе лобной доли, хотя никаких клинических улучшений обнаружено не было..

- Глицерол триацетат

Недостаток ферментов аспартоацилазы вызывает низкий уровень ацетата в мозге, поэтому Махаварао и его команда (2009) решили назначить триацетат глицерина двум пациентам с болезнью Канавала, чтобы поднять уровень ацетата и посмотреть, увеличился ли он. также уровни аспартоацилазы.

Пациенты хорошо переносили это соединение, хотя никаких клинических улучшений обнаружено не было. В настоящее время они проводят испытания путем введения большего количества триацетата глицерина.

Занятия с животными

Один из способов создания моделей животных, которые представляют заболевание, заключается в создании животных нокаут. Эти животные, как правило, мыши, генетически модифицированы для удаления или изменения гена, который изменяется при заболевании. В этом случае модифицированный ген является геном ASPA.

Животные модели служат для лучшего понимания заболевания, изучения его биологического соотношения и проверки эффективности новых методов лечения..

Matalon et al. (2003) использовали мышей нокаут проверить эффективность генной терапии с AAV2 в качестве вектора. Они обнаружили, что имели место улучшения в миелиновых оболочках, но только в некоторых частях, а не во всем мозге..

Команда Surendran в сотрудничестве с Genzyme Corporation (2004) проверила лечение трансплантацией стволовых клеток. Они обнаружили, что были произведены новые олигодендроциты, но их недостаточно для восстановления всех миелиновых оболочек..

Другая команда попробовала терапию, которая состояла в замене ферментов аспартоациклазы, которые не очень хорошо работали, на новые, которые были введены в брюшину мышей. нокаут.

Краткосрочные результаты показали, что ферменты смогли преодолеть гематоэнцефалический барьер (достигнув своей цели) и смогли значительно снизить уровни НАА в мозге. Хотя эти результаты являются многообещающими, необходимо провести продольное исследование, чтобы проверить долгосрочные эффекты (Zano et al., 2011).

диагностика

Первые признаки того, что врачи предупреждают, что что-то не так, - это физики, особенно гипотония и макроцефалия..

Обычно, если наблюдаются эти признаки, ребенку обычно проводят исследование нейровизуализации, чтобы проверить, нет ли у него признаков лейкодистрофии, таких как более низкая плотность белого вещества. Примечательно, что этот тест менее эффективен у детей с началом болезни Канавана в среднем детстве или в подростковом возрасте..

Как только доказано, что ребенок страдает лейкодистрофией, проводятся более конкретные тесты, чтобы исключить другие заболевания, к ним относятся:

• Проверьте уровни NAA с:
  • Анализ мочи.
  • Анализ околоплодных вод (если ребенок еще не родился).
• Проверьте активность аспартоациклазных ферментов через:
  • Культуры клеток кожи для проверки уровня фибробластов (хотя этот тест ненадежен).
  • Уровни этого фермента в лейкоцитах и ​​тромбоцитах.
  • Амниоциты (эмбриональные клетки), если ребенок еще не родился.

Последним шагом для подтверждения заболевания будет проведение генетического исследования следующим образом:

1. Проверяется наличие некоторых патогенных вариантов гена ASPA (наиболее известны p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter и p.Ala305Glu).
2. Если присутствует только один из этих вариантов или их нет, выполняется анализ последовательности.
3. Если в анализе последовательности найден только один вариант или ни одного, выполняется анализ дублирования и удаления.

ссылки

1. Ассади М., Янсон С., Ван Д.Дж., Гольдфарб О, Сури Н., Биланюк Л., Леоне П. Цитрат лития снижает избыточный внутрицеребральный N-ацетил аспартат при болезни Канавана. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Янсон С, Макфи С., Биланюк Л., Хазелгроув Дж, Тестайути М, Фриз А, Ван Диджей, Шера Д, Хур П, Рупин Дж, Саслоу Е, Голдфарб О, Гольдберг М, Лариджани Дж, Шаррар У, Лиутерман Л, Лагерь А , Колодный Е, Самульский Ж, Леоне П.
3. Леоне П., Янсон С., Биланюк Л., Ван З., Сорги Ф., Хуанг Л., ... Макфи С.В., М.Е. (2000). Перенос гена аспартоацилазы в центральную нервную систему млекопитающих с терапевтическими последствиями для болезни Канавана. Энн Нейрол, 48, 27-38.
4. Мадхаварао С.Н., Арун П., Аникстер Й., Мог С.Р., Старец-Чахам О., Моффетт Дж.Р., Грюнберг Н.Е., Галл В.А., Намбудири А.М. Глицерилтриацетат при болезни Канавана: исследование с низкой дозой у младенцев и оценка более высокой дозы для токсичности на модели с треморными крысами. J Inherit Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Аденоассоциированный вирус-опосредованный перенос гена аспартоацилазы в мозг нокаутированной мыши при болезни Канавана. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
6. Маталон Р. & Михалс-Маталон К. (2011). Болезнь Канавана. В Р. Пагон, М. Адам и Х. Ардингер, GeneReviews (Интернет-страница). Сиэтл: Университет Вашингтона.
7. Макфи С.В., Янсон С.Г., Ли Си, Самульски Р.Дж., Кэмп А.С., Фрэнсис Дж., Шера Д., Лиутерманн Л., Фили М., Фризе А., Леоне П. Иммунные ответы на AAV в фазе I исследования по болезни Канавана. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
8. Национальный институт здоровья, NIH. (21 июня 2016 г.). Болезнь Канавана. Получено от Genetics Home Reference.
9. Сурендран С., Шихабуддин Л.С., Кларк Дж., Таксир Т.В., Стюарт Г.Р., Парсонс Г., Ян В., Тайринг С.К., Михалс-Маталон К., Маталон Р. Нервные клетки-предшественники мыши дифференцируются в олигодендроциты в головном мозге нокаутной мышиной модели болезни Канавана , Brain Res Dev Brain Res. 2004; 153: 19-27.
10. Zano S, Малик R, Szucs S, Маталон R, Виола RE. Модификация аспартоацилазы для потенциального использования в фермент-заместительной терапии для лечения болезни Канавана. Мол Генет Метаб. 2011; 102: 176-80.