Хинолоновый механизм действия и классификация

 хинолоны представляют собой группу синтетических фармакологических агентов с бактериостатическим и бактерицидным действием, широко используемых при лечении инфекций, как в медицине, так и в ветеринарии. Это препарат, полностью синтезированный в лаборатории.

Это отличает его от классических антибиотиков, таких как пенициллин, где вся молекула (пенициллин) или его значительная часть (полусинтетические пенициллины) вырабатывается живым существом (в случае пенициллина, грибка). Хинолоны используются с 60-х годов 20-го века и развивались в течение десятилетий.

В рамках этой эволюции были внесены изменения в его молекулярную структуру, повышая его эффективность, увеличивая его силу и расширяя спектр его действия..

Хинолоны были разделены на несколько «поколений», каждое из которых отличалось от предыдущего незначительными изменениями в его структуре, но имело большое влияние на его клиническое применение..

индекс

• 1 Механизм действия 
  • 1.1 Ингибирование топоизомеразы II 
  • 1.2 Ингибирование топоизомеразы IV 
• 2 Классификация хинолонов
  • 2.1 Хинолоны первого поколения
  • 2.2 Хинолоны второго поколения 
  • 2.3 Хинолоны третьего поколения 
  • 2.4 Хинолоны четвертого поколения 
• 3 Ссылки

Механизм действия

Хинолоны оказывают бактерицидное действие, препятствуя размножению ДНК в бактериальных клетках..

Для того, чтобы бактерии были жизнеспособными, необходимо постоянное дублирование ДНК, чтобы обеспечить размножение бактерий. Точно так же важно, чтобы нити ДНК почти постоянно разделялись, чтобы обеспечить транскрипцию РНК и, следовательно, синтез различных соединений, необходимых для жизни бактерии..

В отличие от эукариотических клеток высших организмов, где ДНК развивается реже, в бактериальных клетках это процесс, который происходит постоянно; поэтому, вмешиваясь в механизмы, которые регулируют процесс, можно устранить жизнеспособность клеток.

Чтобы достичь этого, хинолоны взаимодействуют с двумя основными ферментами при репликации ДНК: топоизомеразой II и топоизомеразой IV..

Ингибирование топоизомеразы II 

В процессе репликации ДНК ее структура с двойной спиралью разворачивается сегментами. Это приводит к тому, что за пределами области, где молекула отделяется, образуются "супер-катушки".

Обычное действие топоизомеразы II состоит в том, чтобы «разрезать» обе нити ДНК в точке, где образуется положительное суперскручение, вводя сегменты ДНК с отрицательным суперскручением, чтобы снять напряжение на молекулярной цепи и помочь сохранить ее топологию. нормальный.

В точке, где вводятся нити с отрицательными витками, действует лигаза, которая способна соединять оба конца отрезанной цепи посредством АТФ-зависимого механизма..

Именно в этой части процесса хинолоны проявляют свой механизм действия. Хинолон находится между ДНК и лигазным доменом топоизомеразы II, устанавливая молекулярные связи с обеими структурами, которые буквально «блокируют» фермент, предотвращая его повторное присоединение к ДНК..

Фрагментация цепи ДНК

При этом нить ДНК - которая должна быть непрерывной, чтобы клетка была жизнеспособной - начинает фрагментироваться, делая невозможной репликацию клетки, транскрипцию ДНК и синтез соединений клеткой, что в конечном итоге приводит к его лизису (разрушению).

Связывание с топоизомеразой II является основным механизмом действия хинолонов против грамотрицательных бактерий..

Однако введение химических модификаций в самые последние поколения этого препарата позволило разработать молекулы, обладающие активностью против грамположительных бактерий, хотя в этих случаях механизм действия основан на ингибировании топоизомеразы IV.. 

Ингибирование топоизомеразы IV 

Как и топоизомераза II, топоизомераза IV способна отделять и разрезать двойную спираль ДНК, но в этом случае никакие сегменты не вводятся с отрицательным скручиванием..

Топоизомераза IV жизненно важна для отрицательных бактерий для дупликации клеток, поскольку ДНК «дочерней бактерии» остается прикрепленной к ДНК «материнской бактерии», являясь функцией топоизомеразы IV для разделения обеих цепей в точной точке, чтобы позволить что обе клетки (прародитель и дочь) имеют две абсолютно одинаковые копии ДНК.

С другой стороны, топоизомераза IV также помогает устранить супер-рулоны, образующиеся при разделении цепей ДНК, хотя без введения нитей с отрицательными оборотами..

Взаимодействуя с действием этого фермента, хинолоны не только ингибируют размножение бактерий, но также приводят к гибели бактерии, в которой накапливается длинная цепь нефункциональной ДНК, что делает невозможным ее жизненные процессы..

Это особенно полезно против грамположительных бактерий; следовательно, была проделана интенсивная работа по разработке молекулы, способной вмешиваться в действие этого фермента, чего удалось достичь в хинолонах третьего и четвертого поколений..

Классификация хинолонов

Хинолоны делятся на две большие группы: нефторированные хинолоны и фторхинолоны.

Первая группа также известна как хинолоны первого поколения и имеет химическую структуру, связанную с налидиксовой кислотой, это типовая молекула этого класса. Из всех хинолонов это те, которые имеют наиболее ограниченный спектр действия. В настоящее время их редко назначают.

Во вторую группу входят все хинолоны, которые имеют атом фтора в положении 6 или 7 хинолинового кольца. По своему развитию они классифицируются как хинолоны второго, третьего и четвертого поколений..

Хинолоны второго поколения имеют более широкий спектр, чем хинолоны первого поколения, но все еще ограничены грамотрицательными бактериями. 

Со своей стороны, хинолоны третьего и четвертого поколения были разработаны так, чтобы оказывать влияние и на грамположительные микробы, для которых они имеют более широкий спектр, чем их предшественники..

Ниже приведен список хинолонов, которые относятся к каждой из групп. На первом месте в списке стоит антибиотик каждого класса, то есть наиболее известный, используемый и прописанный. В остальных позициях наименее известные молекулы группы названы.

Хинолоны первого поколения

- Налидиксовая кислота.

- Оксолиновая кислота.

- Пипемидовая кислота.

- cinoxacin.

Хинолоны первого поколения в настоящее время используются только в качестве мочевого антисептика, поскольку их сывороточные концентрации не достигают бактерицидных уровней; следовательно, они играют важную роль в профилактике инфекций мочевыводящих путей, особенно когда они собираются выполнять инструментарий процедур на том же.

Хинолоны второго поколения 

- Ципрофлоксацин (возможно, наиболее широко используемый хинолон, особенно при лечении инфекций мочевыводящих путей).

- офлоксацин.

Ципрофлоксацин и офлаксин являются двумя основными представителями хинолонов второго поколения с бактерицидным действием как в мочевых путях, так и в системной среде..

Ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин и руфлоксацин также являются частью этой группы, хотя они используются реже, поскольку их действие в основном ограничено мочевыводящими путями..

В дополнение к активности против грамотрицательных бактерий, хинолоны второго поколения также оказывают действие против некоторых Enterobacteriaceae, Staphylococci и, в определенной степени, против Pseudomonas aeruginosa.

Хинолоны третьего поколения 

- Левофлоксацин (известен как один из первых хинолонов, обладающих эффектом против стрептококков и формально указанный при респираторных инфекциях).

- balofloxacin.

- temafloxacin.

- Paxufloxacina.

В этой группе антибиотиков была дана активность против грамположительных, немного жертвуя активностью против грамотрицательных.

Хинолоны четвертого поколения 

Тип антибиотиков этой группы - моксифлоксацин, который был разработан с целью объединения в одном препарате классической активности против грамотрицательных фторхинолонов первого и второго поколения с активностью против грамположительных третьего поколения..

Гатифлоксацин, клинафлоксацин и прулифлоксацин были разработаны совместно с моксифлоксацином; Все это антибиотики широкого спектра действия с системной активностью в отношении грамотрицательных, грамположительных (стрептококки, стафилококки), атипичных бактерий (хламидии, микоплазмы) и даже р. палочки.

ссылки

1. Хупер, Д. С. (1995). Хинолоновый режим действия. Наркотики, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T.D. & Brighty, K.E. (1996). Фторхинолоновые антибактериальные средства: SAR, механизм действия, резистентность и клинические аспекты. Медицинские обзоры исследований, 16 (5), 433-486.
3. Йошида Х., Накамура М., Богаки М., Ито Х., Кодзима Т. Хаттори Х. & Накамура С. (1993). Механизм действия хинолонов на ДНК-гиразу Escherichia coli. Противомикробные препараты и химиотерапия, 37 (4), 839-845.
4. King, D.E., Malone R., & Lilley, S.H. (2000). Новая классификация и обновленная информация о хинолоновых антибиотиках. Американский семейный врач, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A. & Chantot, J.F. (1995). Классификация и структурно-активностные отношения фторхинолонов. Наркотики, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V.T. (2005). Хинолоны: прошлое, настоящее и будущее. Клинические инфекционные заболевания, 41 (приложение_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc J.C., Minassian B., Kolek B., Huczko E., Aleksunes L., Stickle T., ... & Bonner D. P. (2000). Антибактериальный спектр нового дез-фтор (6) хинолона, BMS-284756. Антимикробные агенты и химиотерапия, 44 (12), 3351-3356.