Структура глобозидов, биосинтез, функции и патологии



глобозид являются типом сфинголипидов, принадлежащих к гетерогенному семейству гликосфинголипидов, и характеризуются наличием в своих структурах полярной группы, состоящей из гликанов сложной структуры, связанных с церамидным скелетом B-гликозидной связью.

Они классифицируются в пределах «баллонной» серии гликосфинголипидов по наличию центральной структуры общего вида Galα4Galβ4GlcβCer, и, как правило, их номенклатура основана на количестве и типе сахаристых остатков полярных головок.

В отличие от других сфинголипидов, глобозиды являются нормальными составляющими клеточных мембран нервных систем многих млекопитающих. Например, почки, кишечник, легкие, надпочечники и эритроциты.

Как и все мембранные липиды, глобиды выполняют важные структурные функции в образовании и упорядочении липидных бислоев..

Однако, в отличие от их кислых или фосфорилированных аналогов, роль глобозы связана не с продукцией сигнальных молекул, а скорее с их участием в составе гликоконъюгатов в плазматической мембране..

индекс

  • 1 структура
  • 2 Биосинтез
    • 2.1 Добавление сложности
  • 3 Местоположение
  • 4 функции
  • 5 Связанные патологии
    • 5.1 Болезнь Фабри
    • 5.2 Болезнь Сандхоффа
  • 6 Ссылки

структура

Они имеют некоторые структурные и функциональные сходства с другими членами группы гликосфинголипидов: цереброзиды, ганглиозиды и сульфатиды; среди них состав основного скелета и побочные продукты его метаболизма.

Однако глобозиды отличаются от кислых гликосфинголипидов (таких как ганглиозиды) в отношении заряда их углеводных полярных групп, поскольку они являются электрически нейтральными при физиологическом pH, что, по-видимому, имеет сильные последствия для их функций как части внеклеточного матрикса..

Эти полярные головные группы обычно имеют более двух молекул сахара, среди которых обычно D-глюкоза, D-галактоза и N-ацетил-D-галактозамин, и в меньшей степени фукоза и N-ацетилглюкозаминпирофосфорилазы.

Как и в случае с другими сфинголипидами, глобозиды могут быть очень разнообразными молекулами, принимая во внимание многочисленные комбинации жирных кислот, прикрепленных к скелету сфингозина, или возможные вариации олигосахаридных цепей гидрофильной части..

биосинтез

Маршрут начинается с синтеза церамида в эндоплазматической сети (ER). Сначала скелет сфингозина образуется путем конденсации L-серина и пальмитоил-КоА.

Позднее церамид образуется под действием ферментов церамид-синтаз, которые конденсируют другую молекулу жирной кислоты-КоА с каркасом сфингозина в углероде в положении 2..

Даже в ER полученные церамиды могут быть модифицированы путем добавления остатка галактозы с образованием галактокерамидов (GalCer), или они могут вместо этого транспортироваться в комплекс Гольджи или под действием белков, переносящих керамиды (CERT). ) или посредством везикулярного транспорта.

В комплексе Гольджи керамиды могут быть гликозилированы с образованием глюкокерамидов (GlcCer).

Сложность сложность

GlcCer производится на цитозольном лице ранних Гольджи. Затем он может быть транспортирован на просветную сторону комплекса и затем гликозилирован специфическими ферментами гликозидазы, которые генерируют более сложные гликосфинголипиды..

Общие предшественники всех гликосфинголипидов синтезируются в комплексе Гольджи под действием гликозилтрансфераз из GalCer или GlcCer.

Эти ферменты переносят специфические углеводы из соответствующих нуклеотидных сахаров: UDP-глюкоза, UDP-галактоза, CMP-сиаловая кислота и т. Д..

Когда GlcCer проходит через везикулярную транспортную систему Гольджи, он галактозилируется с образованием лактозилкерамида (LacCer). LacCer - это точка разветвления, из которой синтезируются предшественники других гликосфинголипидов, то есть молекула, к которой позднее добавляются более нейтральные полярные сахара. Эти реакции катализируются специфическими глобидозидсинтазами.

место

Эти липиды обнаруживаются в основном в тканях человека. Как и многие гликосфинголипиды, глобоза обогащена на внешней стороне плазматической мембраны многих клеток..

Они особенно важны в эритроцитах человека, где они представляют основной тип гликолипида клеточной поверхности.

Кроме того, как отмечено выше, они являются частью набора гликоконъюгатов плазматических мембран многих ненервных органов, главным образом почек..

функции

Функции глобозидов до настоящего времени не были полностью выяснены, но известно, что некоторые виды увеличивают клеточную пролиферацию и подвижность, в отличие от ингибирования этих событий, вызванных некоторыми ганглиозидами..

Гликозилированный тетраглобозид, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), работает в чувствительном к сайтам распознавании структурных нарушений эритроцитов во время процессов адгезии клеток..

Недавние исследования определили участие Gb4 в активации белков ERK в клеточных линиях карциномы, что может означать их участие в инициации опухоли. Эти белки относятся к сигнальному каскаду митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), которые состоят из элементов Raf, MEK и ERK.

О его участии сообщалось как о рецепторах некоторых бактериальных токсинов семейства Шига, в частности, Gb3-глобозы (Galα4Galβ4GlcβCer), также известной как CD77, экспрессируемой в незрелых В-клетках; также в качестве рецепторов для фактора адгезии ВИЧ (gp120) и, по-видимому, имеют значение для некоторых видов рака и других заболеваний.

Родственные патологии

Есть много типов липидоза у людей. Глобозиды и их метаболические пути связаны с двумя заболеваниями, в частности: болезнь Фабри и болезнь Сандхоффа.

Болезнь Фабри

Это относится к наследственному системному расстройству, связанному с полом, впервые отмеченному у пациентов с множественными фиолетовыми пятнами в области пупка. Это влияет на такие органы, как почки, сердце, глаза, конечности, часть желудочно-кишечного тракта и нервной системы.

Это продукт метаболического дефекта фермента церамидтрихексозидазы, ответственного за гидролиз тригексосерамида, посредника катаболизма глобидов и ганглиозидов, который вызывает накопление этих гликолипидов в тканях..

Болезнь Сандхоффа

Эта патология была первоначально описана как вариант болезни Тея-Сакса, связанной с метаболизмом ганглиозидов, но это также представляет накопление глобидоз во внутренних органах. Это наследственное заболевание с аутосомно-рецессивными паттернами, которое постепенно разрушает нейроны и спинной мозг.

Это связано с отсутствием форм A и B фермента β-N-ацетилгексозаминидаза из-за мутаций в гене HEXB. Эти ферменты ответственны за одну из стадий деградации некоторых гликосфинголипидов.

ссылки

  1. Биберих Э. (2004). Интеграция метаболизма гликосфинголипидов и решений о судьбе клеток в раковых и стволовых клетках: обзор и гипотеза. Glycoconjugate Journal, 21, 315-327.
  2. Брэди Р., Гал, А., Брэдли Р., Мартенссон Е., Варшоу А. и Ластер Л. (1967). Ферментативный дефект при болезни Фабри. Медицинский журнал Новой Англии, 276(21), 1163-1167.
  3. D'Angelo G., Capasso S., Sticco L. & Russo D. (2013). Гликосфинголипиды: синтез и функции. Журнал FEBS, 280, 6338-6353.
  4. Это, Y. & Suzuki, К. (1971). Мозговые сфингогликолипиды при лейкодистрофии глобоидных клеток Краббе. Журнал нейрохимии, Я(1966).
  5. Jones, D.H., Lingwood, C.A., Barber, K.R. & Grant, C.W.M. (1997). Глобозид как мембранный рецептор: рассмотрение связи олигосахаридов с гидрофобным доменом †. биохимия, 31(97), 8539-8547.
  6. Merrill, A.H. (2011). Метаболические пути сфинголипида и гликосфинголипида в эпоху сфинголипидомики. Химические Обзоры, 111(10), 6387-6422.
  7.  Park, S., Kwak, C., Shayman, J.A. & Hoe, J. (2012). Глобозид способствует активации ERK путем взаимодействия с рецептором эпидермального фактора роста. Биохимика и Биофизика Акта, 1820(7), 1141-1148.
  8.  США Департамент здравоохранения и социальных служб (2008). Генетика Главная Справочник Болезнь Сандхоффа. Получено с www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
  9. Спенс М., Рипли Б., Эмбил Дж. И Тибблз Дж. (1974). Новый вариант болезни Сандхоффа. Pediat. говядина., 8, 628-637.
  10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y. & Ogiu, T. (1981). Болезнь Сандхоффа. Acta Pathol. Jpn, 31(3), 503-512.
  11. Traversier, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S. & Delannay, E. (2018). Полярные липиды в косметике: последние тенденции в экстракции, разделении, анализе и основных применениях. Фитохим Рев, 7, 1-32.
  12. Yamakawa T., Yokoyama S. & Kiso N. (1962). Структура основного глобозида эритроцитов человека. Журнал биохимии, 52(3).