Бета-амилоидное происхождение, структура и токсичность



Бета-амилоид (AB) или амилоидный бета-пептид (ABP) - название пептидов из 39-43 аминокислот и молекулярной массы от 4 до 6 кДа, которые являются продуктом метаболизма белка-предшественника амилоида (APP), когда он обрабатывается амилоидогенным путем..

Термин амилоид (типа крахмала) относится к отложениям этого белка, напоминающим гранулы крахмала, впервые обнаруженные в резервных тканях растений. В настоящее время этот термин связан с пептидами и белками, которые принимают определенную морфологию волокон в нервной системе..

АД соответствует трансмембранному С-концевому сегменту белка АРР. Ген, кодирующий APP, расположен на 21 хромосоме и подвергается альтернативному сплайсингу, что приводит к нескольким изоформам белка..

Различные варианты или изоформы экспрессируются во всем организме. Преобладающей церебральной изоформой является та, в которой отсутствует ингибирующий домен сериновых протеаз.

Небольшие количества PBL играют важную роль в развитии нейронов и в регуляции холинергической передачи, которая необходима в центральной нервной системе. Его количество зависит от баланса между его синтезом и деградацией, который контролируется ферментативно.

Важная часть патофизиологических маркеров врожденной и поздней болезни Альцгеймера связана с PBL, особенно с образованием сенильных бляшек из-за их чрезмерного отложения в нейрональных клетках, образования фибриллярных клубков или переплетений и синаптической дегенерации.

индекс

  • 1 Происхождение
  • 2 Структура
  • 3 Токсичность
  • 4 Ссылки

источник

PBL происходит из-за ферментативного расщепления белка-предшественника APP, который экспрессируется на высоком уровне в мозге и быстро метаболизируется сложным образом.

Этот белок относится к семейству трансмембранных гликопротеинов 1-го типа и, по-видимому, выполняет функцию везикулярного рецептора для моторного белка Kinesin I. Он также участвует в регуляции синапсов, транспорта нейронов и экспорте ионов железа..

Белок АРР синтезируется в эндоплазматической сети, гликозилируется и отправляется в комплекс Гольджи для последующей упаковки в транспортные пузырьки, которые доставляют его к плазматической мембране..

Он имеет один трансмембранный домен, длинный N-концевой конец и небольшой внутриклеточный С-концевой участок. Он обрабатывается ферментативно двумя различными способами: неамилоидогенный путь и амилоидогенный путь.

В неамилоидогенном пути белок АРР расщепляется секретами α- и γ-мембран, которые рассекают растворимый сегмент и трансмембранный фрагмент, высвобождая С-концевой участок, который, вероятно, разлагается в лизосомах. Говорят, что он не является амилоидогенным, так как ни один из срезов не дает полного пептида ABP..

С другой стороны, амилоидогенный путь также включает последовательное действие β-секретазы BACE1 и комплекса γ-секретазы, которые также являются интегральными мембранными белками.

Расщепление, индуцированное α-секретазой, высвобождает фрагмент белка, известный как sAPPα, с поверхности клетки, оставляя сегмент менее 100 аминокислот с С-конца, вставленный в мембрану..

Эта мембранная часть разрезается β-секретазой, продукт которой может многократно обрабатываться комплексом γ-секретазы, образуя фрагменты различной длины (от 43 до 51 аминокислоты).

Различные пептиды имеют разные функции: некоторые могут быть перемещены в ядро, играя роль генетической регуляции; другие, по-видимому, участвуют в транспорте холестерина через мембрану, тогда как другие участвуют в образовании бляшек или агломератов, токсичных для нейрональной активности..

структура

Первичная аминокислотная последовательность пептида AB была обнаружена в 1984 году при изучении компонентов амилоидных бляшек у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Поскольку комплекс γ-секретазы может производить разнородные разрезы в сегментах, высвобождаемых β-секретазой, существует множество молекул ABP. Поскольку их структура не может быть кристаллизована обычными методами, считается, что они принадлежат к классу внутренне неструктурированных белков..

Модели, полученные в результате исследований с использованием ядерного магнитного резонанса (ЯМР), установили, что многие из пептидов АВ имеют вторичную структуру в форме α-спирали, которая может эволюционировать в более компактные формы в зависимости от среды, в которой она обнаружена..

Поскольку около 25% поверхности этих молекул имеет сильный гидрофобный характер, обычно наблюдаются полустабильные изгибы, которые приводят к β-свернутым конформациям, которые играют фундаментальную роль в состояниях агрегации таких пептидов..

токсичность

Нейротоксическое действие этих белков связано как с растворимыми формами, так и с нерастворимыми агрегатами. Олигомеризация происходит внутриклеточно, и более крупные конгломераты являются наиболее важными элементами в формировании сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков, важных маркеров невропатологии, таких как болезнь Альцгеймера.

Мутации в генах АРР, а также в генах, кодирующих секретазы, вовлеченные в их процессинг, могут вызывать массивные отложения пептида АВ, которые вызывают различные амилоидопатии, среди которых амилоидопатия голландцев.

Участие PBL в высвобождении медиаторов воспалительного ответа и свободных радикалов, которые оказывают вредное воздействие на центральную нервную систему, вызывая каскады гибели клеток, было подчеркнуто. Это также вызывает рост нейронов, вызывает окислительный стресс и способствует активации глиальных клеток.

Некоторые формы пептида AB вызывают образование азотной кислоты и чрезмерное поступление ионов кальция в клетки путем увеличения экспрессии рианодиновых рецепторов в нейронах, что в конечном итоге заканчивается гибелью клеток.

Его накопление в церебральных кровеносных сосудах известно как церебро-амилоидная ангиопатия и характеризуется тем, что вызывает вазоконстрикцию и потерю тонуса сосудов..

Таким образом, в высоких концентрациях, в дополнение к нейротоксичности, накопление АД ослабляет кровоток в структуре мозга и ускоряет нарушение работы нейронов..

Поскольку белок-предшественник АД кодируется в 21 хромосоме, пациенты с синдромом Дауна (у которых есть трисомия на этой хромосоме), если они достигают преклонного возраста, более подвержены заболеваниям, связанным с пептидом АВ..

ссылки

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). Структурные различия между амилоидными бета-олигомерами. Биохимические и биофизические исследования связи, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C. & Collin, F. (2018). Окислительный стресс и амилоидный бета-пептид при болезни Альцгеймера. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G.F., Xu, T.H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K. & Xu, H.E. (2017). Бета-амилоид: структура, биология и основанное на структуре терапевтическое развитие. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E. & Mayor, F. (1993). Клеточная патология связана с B-амилоидными отложениями у лиц без деменции. Нейропатология Прикладная Нейробиология, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). Нейротоксичность RAGE и амилоид-бета пептида при болезни Альцгеймера. Природа, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Амилоидный бета-пептид: перспективная роль химика в развитии болезни Альцгеймера и фибриллизации. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Харди Дж. & Хиггинс Г. (1992). Болезнь Альцгеймера: гипотеза амилоидного каскада. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Менендес С., Падрон Н. и Ллибре Д. (2002). Амилоидный бета-пептид, белок TAU и болезнь Альцгеймера. Преподобный Кубана Инвест Биомед, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabremarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M. & Mahmoudi, J. (2014). Амилоид-бета: решающий фактор болезни Альцгеймера. Медицинские принципы и практика, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D.J. (2001). Очистка мозговых амилоидных паутин. Нейрон, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X. & Papadopoulos, V. (2002). Функция бета-амилоида в транспорте холестерина: ведет к нейротоксичности. Журнал FASEB, 16 (12), 1677-1679.