p53 (белок) структура, функции, клеточный цикл и заболевания



p53 это белок, способствующий апоптозу, который действует как сенсор клеточного стресса в ответ на гиперпролиферативные сигналы, повреждение ДНК, гипоксию, укорочение теломер и др..

Его ген был первоначально описан как онкоген, связанный с различными типами рака. Теперь известно, что он обладает способностью подавлять опухоли, но также важен для выживания клеток, включая раковые клетки..

Обладает способностью останавливать клеточный цикл, позволяя клетке приспосабливаться и переживать патологическое повреждение или, в случае необратимого повреждения, может вызвать самоубийство клетки путем апоптоза или «старения», которое останавливает деление клетки.

Белок р53 может положительно или отрицательно регулировать различные клеточные процессы, поддерживая гомеостаз в стандартных условиях..

Каталогизированный как фактор транскрипции, р53 действует путем регуляции транскрипции гена, который кодирует циклин-зависимую киназу р21, ответственную за регулирование входа в клеточный цикл..

В нормальных условиях клетки имеют низкий уровень р53, так как он, прежде чем активироваться, взаимодействует с белком MDM2, который действует как убиквитинлигаза, отмечая его деградацию в протеосомах..

Как правило, стресс, вызванный повреждением ДНК, вызывает увеличение фосфорилирования р53, что снижает связывание белка MDM2. Это приводит к увеличению концентрации р53, что позволяет ему выступать в качестве транскрипционного фактора.

P53 связывается с ДНК, чтобы выполнять свою функцию в качестве транскрипционного фактора, ингибируя или стимулируя транскрипцию генов. Все сайты ДНК, с которыми связывается белок, расположены в 5'-области консенсусных последовательностей..

индекс

  • 1 структура
  • 2 функции
  • 3 клеточный цикл
  • 4 Болезни
    • 4.1 Синдром Ли-Фраумени
  • 5 ссылок

структура

Структуру белка р53 можно разделить на 3 области:

(1) амино-конец, который обладает областью активации транскрипции; он расположен 4 из 6 известных сайтов фосфорилирования для регуляции белка.

(2) Центральная область, содержащая блоки высоко консервативных последовательностей, в которых находится большинство онкогенных мутаций..

Эта область необходима для специфического связывания р53 с последовательностями ДНК, и было обнаружено, что в ней также есть сайты связывания для ионов металлов, которые, по-видимому, поддерживают конформационные расположения белка.

(3) карбоксильный конец, который содержит последовательности олигомеризации и ядерной локализации; в этом крайнем положении находятся два других сайта фосфорилирования. Этот регион был описан учеными как самый сложный из р53.

Карбоксильный конец р53 содержит область, которая негативно регулирует специфическую способность связывания р53 к ДНК.

Внутри белка р53 существует пять доменов, которые сохраняются от амфибий до приматов; один расположен на аминоконцевом конце, а остальные четыре в центральной области.

функции

Сообщалось о двух возможных функциях белка р53; первый в продвижении клеточной дифференцировки и второй в качестве генетической контрольной точки для остановки клеточного цикла в ответ на повреждение, нанесенное ДНК.

Белок р53 индуцирует в В-лимфоцитах дифференцировку ранних стадий к поздним стадиям, участвует в организации основного комплекса гистосовместимости.

p53 обнаруживается в высоких уровнях в семенниковых канальцах яичка, особенно в тех клетках в стадии мейоза, где происходит пахитена, и в этот момент прекращается транскрипция клеток.

В ооцитах и ​​ранних эмбрионах Ксенопус Иаэвис Есть также высокие концентрации белка р53, что позволяет предположить, что он может играть решающую роль в раннем развитии эмбрионов..

Эксперименты, проведенные с генетически модифицированными мышами, для которых был удален ген белка р53, показывают, что его экспрессия не является существенной для ранних стадий эмбриогенеза, но играет важную роль в развитии мышей..

Р53 активируется повреждением ДНК, вызванным сильным облучением ультрафиолетовым светом, ионизирующим излучением, митомицином С, этопозидом, введением ферментов рестрикции ДНК в ядра клеток и даже трансфекцией ДНК. на месте.

Клеточный цикл

Если повреждение ДНК не устраняется до репликативного синтеза или митоза, мутагенные поражения могут размножаться. p53 играет фундаментальную роль в качестве детектора повреждения в геноме и хранителя фазы G1 в клеточном цикле.

Белок р53 контролирует продвижение клеточного цикла главным образом посредством активации 3 генов: AT, p53 и GADD45. Они являются частью пути передачи сигнала, который вызывает остановку клеточного цикла после повреждения ДНК.

Белок p53 также стимулирует транскрипцию гена p21, который связывается с комплексами G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk и cyclin D и ингибирует их активность, что приводит к гипофосфорилированию pRb (белка ретинобластомы ) и вместе с этим остановка клеточного цикла.

Белок р53 участвует в индукции транскрипции p21Waf1, что приводит к остановке клеточного цикла в G1. Он также может способствовать остановке цикла в G2, индуцируя транскрипцию GADD45, p21, 14-3-3 и подавляя транскрипцию циклина B.

Биохимические пути, вовлеченные в остановку фазы G2 клеточного цикла, регулируются CdC2, который имеет четыре транскрипционных мишени: p53, GADD45, p21 и 14-3-3..

Вход в митоз также регулируется p53, так как этот белок отрицательно регулирует экспрессию гена циклина B1 и гена Cdc2. Объединение обоих необходимо для вступления в митоз, считается, что это происходит для того, чтобы клетки не избежали первоначальной блокады.

Другим механизмом, зависящим от p53, является связывание между p21 и ядерным антигеном пролиферирующих клеток (PCNA), которое является основной комплементарной субъединицей репликационной ДНК-полимеразы, которая необходима для синтеза и восстановления ДНК.

болезни

Белок p53 был классифицирован как «хранитель генома», «звезда смерти», «хороший полицейский, плохой полицейский», «акробат онкогенеза», поскольку он выполняет важные функции как при патологиях, так и при раке..

Раковые клетки обычно изменяются, и их выживание и пролиферация зависят от изменений в p53-контролируемых путях.

Наиболее распространенные изменения, наблюдаемые в опухолях человека, обнаруживаются в ДНК-связывающем домене р53, который нарушает его способность действовать в качестве транскрипционного фактора..

Молекулярный и иммуногистохимический анализы пациентов с раком молочной железы продемонстрировали аберрантное накопление белка р53 в цитоплазме опухолевых клеток вдали от их нормального расположения (ядра), что, по-видимому, указывает на некоторый тип функциональной / конформационной инактивации белок.

Ненормальное накопление белка p3 регулятора MD3 наблюдается в большинстве опухолей, особенно саркомы.

Вирусный белок Е6, экспрессируемый ВПЧ, специфически связывается с белком р53 и вызывает его деградацию..

Для исследователей белок р53 остается парадигмой, поскольку большинство точечных мутаций приводят к синтезу стабильного, но «неактивного» белка в ядре опухолевых клеток..

Синдром Ли-Фраумени

Как уже упоминалось, белок р53 играет решающую роль в развитии различных видов рака, и семьи пациентов с синдромом Ли-Фраумени имеют предрасположенность ко многим из них..

Синдром Ли-Фраумени был впервые описан в 1969 году. Это наследственное генетическое заболевание, основной механизм которого связан с различными мутациями зародышевой линии в гене р53, которые в конечном итоге приводят к различным типам рака у людей..

Первоначально считалось, что эти мутации ответственны за опухоли костей и саркомы мягких тканей, а также за пременопаузальный рак молочной железы, опухоли головного мозга, неокортикальные карциномы и лейкемии; все у пациентов разного возраста, от несовершеннолетних до взрослых.

В настоящее время многочисленные исследования показали, что эти мутации также являются причиной меланом, опухолей желудка и легких, карциномы поджелудочной железы и других..

ссылки

  1. Aylon Y. & Oren M. (2016). Парадокс р53: что, как и почему? Перспективы Колд Спринг Харбор в медицине, 1-15.
  2. Чен, J. (2016). Арест клеточного цикла и апоптотическая функция р53 при инициации и прогрессировании опухоли. Перспективы Колд Спринг Харбор в медицине, 1-16.
  3. Эно, П. & Виман, К. (2005). 25 лет исследований р53 (1-е изд.). Нью-Йорк: Спрингер.
  4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W., & Kastan, M.B. (1992). Дикий тип p53 является детерминантом контрольной точки клеточного цикла после облучения. Natl. Акад. Sci., 89(Август) 7491-7495.
  5. Levine, A.J. & Berger, S.L. (2017). Взаимодействие между эпигенетическими изменениями и белком р53 в стволовых клетках. Гены и развитие, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C. & Hall, P. (1999). Путь p53. Журнал патологии, 187, 112-126.
  7. Prives, C. & Manfredi, J. (1993). Белок-супрессор опухолей р53: обзор встречи. Гены и развитие, 7, 529-534.
  8. Varley, J.M. (2003). Мутации Germline TP53 и синдром Ли-Фраумени. Человеческая Мутация, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E.R. & Brown, K.A. (2015). p53: защита от роста опухоли за пределами воздействия на клеточный цикл и апоптоз. Исследование рака, 75(23), 5001-5007.