Домен SH2 Характеристики, структура и функции



Домен SH2 (SRC Гомология 2) является белковым доменом, высоко консервативным в эволюции и присутствующим в более чем 100 различных белках, наиболее выдающимся из которых является онкопротеин src, участвующий в процессе передачи сигнала в клетке.

Функция домена заключается в связывании фосфорилированных последовательностей тирозина в белых белках; этот союз запускает серию сигналов, которые регулируют экспрессию генов. Этот домен также был обнаружен в ферменте тирозин фосфатазе.

Обычно домены SH2 обнаруживаются вместе с другими доменами, которые были связаны с путями передачи сигнала. Одним из наиболее распространенных взаимодействий является соединение с доменом SH2 и SH3, которое, по-видимому, участвует в регуляции взаимодействия с пролин-богатыми последовательностями..

Белки могут содержать один домен SH2 или более одного, как в случае с белком GAP и субъединицей p85 фосфоинозитол-3-киназ.

Домен SH2 широко изучался фармацевтической промышленностью с целью создания лекарственных средств для борьбы с такими заболеваниями, как рак, аллергия, аутоиммунные заболевания, астма, СПИД, остеопороз и другие..

индекс

  • 1 Характеристики
  • 2 Структура
  • 3 функции
  • 4 Эволюция
  • 5 Клинические последствия
    • 5.1 Лимфопролиферативная связь с Х
    • 5.2 Агаммаглобулинемия, связанная с Х-хромосомой
    • 5.3 Синдром Нунана
  • 6 Ссылки

черты

Домен SH2 состоит из около 100 аминокислот, связанных с каталитическими доменами. Наиболее очевидным примером являются ферменты тирозинкиназы, которые ответственны за катализирование переноса фосфатной группы от АТФ к аминокислотным остаткам тирозина..

Кроме того, SH2-домены были зарегистрированы в некаталитических доменах, таких как crk, grb2 / sem5 и nck.

Домены SH2 присутствуют у высших эукариот, и было высказано предположение, что они также появляются у дрожжей. Что касается бактерий, в Кишечная палочка модуль, напоминающий о доменах SH2.

Белок src является первой открытой тирозинкиназой, которая при мутировании, вероятно, участвует в регуляции активности киназы, а также в стимулировании взаимодействия этих белков с другими компонентами в клетке..

После открытия доменов в белке scr домен SH2 был идентифицирован в большом количестве сильно варьирующих белков, включая протеинтирозинкиназы и факторы транскрипции..

структура

Структура домена SH2 была выявлена ​​с использованием таких методов, как дифракция рентгеновских лучей, кристаллография и ЯМР (ядерный магнитный резонанс), для определения общих закономерностей во вторичной структуре исследуемых доменов SH2..

Домен SH2 имеет пять высоко консервативных мотивов. Общий домен состоит из центра β-листов с небольшими смежными участками антипараллельных β-листов, окруженных двумя α-спиралями.

Аминокислотные остатки на одной стороне листа и в N-концевой области αA участвуют в координации связывания пептидов. Однако остальные характеристики белков довольно разнообразны среди изучаемых доменов..

В концевой углеродной части изолейцин находится в третьем положении и образует гидрофобный карман на поверхности домена SH2..

Важной особенностью является наличие двух областей, каждая из которых имеет определенную функцию. Зона, расположенная между первой α-спиралью и β-листом, представляет собой сайт распознавания фосфотирозина..

Кроме того, область между β-листом и α-спиралью концевого углерода образует область, ответственную за взаимодействие с концевыми углеродными остатками фосфотирозина..

функции

Функция домена SH2 заключается в распознавании состояния фосфорилирования в аминокислотных остатках тирозина. Это явление имеет решающее значение в передаче сигналов, когда молекула, расположенная снаружи клетки, распознается рецептором в мембране и обрабатывается внутри клетки..

Сигнальная трансдукция является чрезвычайно важным событием в регуляции, когда клетка реагирует на изменения во внеклеточной среде. Этот процесс происходит благодаря передаче внешних сигналов, содержащихся в определенных молекулярных мессенджерах, через его мембрану.

Фосфорилирование тирозина приводит к последовательной активации межбелковых взаимодействий, что приводит к изменению экспрессии генов или изменению клеточного ответа.

Белки, которые содержат домены SH2, участвуют в регуляторных путях, связанных с важными клеточными процессами, такими как перестройка цитоскелета, гомеостаз, иммунные ответы и развитие.

эволюция

О присутствии домена SH2 сообщалось в примитивном одноклеточном организме. Monosiga brevicollis. Считается, что этот домен развивался как инвариантная сигнальная единица с появлением фосфорилирования тирозина..

Предполагается, что наследственное расположение домена служило для направления киназ к их субстратам. Таким образом, с увеличением сложности в организмах домены SH2 приобретали новые функции в процессе эволюции, такие как аллостерическая регуляция каталитического домена киназ..

Клинические последствия

Лимфопролиферативный, связанный с X

Некоторые мутированные домены SH2 были определены как вызывающие заболевания. Мутации в домене SH2 в SAP вызывают Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание, которое вызывает значительное повышение чувствительности к определенным вирусам и, таким образом, происходит неконтролируемая пролиферация В-клеток..

Пролиферация возникает потому, что мутация доменов SH2 вызывает нарушения в сигнальных путях между B и T-клетками, что приводит к вирусным инфекциям и неконтролируемому росту B-клеток. Это заболевание имеет высокий уровень смертности.

Агаммаглобулинемия, связанная с Х-хромосомой

Аналогичным образом, мутации в SH2-домене брутон-протеинкиназы ответственны за состояние, называемое агаммаглобулинемией..

Это состояние связано с Х-хромосомой, характеризуется отсутствием В-клеток и сильным снижением концентрации иммуноглобулина.

Синдром Нунана

Наконец, мутации в N-концевой области домена SH2 в протеин-тирозин-фосфатазе 2 являются причиной синдрома Нунана..

Эта патология в основном характеризуется сердечными заболеваниями, невысокого роста из-за снижения скорости роста и аномалий лица и скелета. Кроме того, состояние может представлять умственную и психомоторную отсталость в четверти исследованных случаев..

ссылки

  1. Berg, J.M., Stryer L., & Tymoczko, J.L. (2007). биохимия. Я поменял.
  2. Филиппакопулос П., Мюллер С. и Кнапп С. (2009). Домены SH2: модуляторы нерецепторной активности тирозинкиназы. Современное мнение в структурной биологии, 19(6), 643-649.
  3. Курочкина Н. (ред.). (2015). Домены Sh: структура, механизмы и приложения. прыгун.
  4. Сойер Т. К. (1998). Домены Src homology-2: структура, механизмы и открытие лекарств. Пептид Наука, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 сигнальные белки. Современное мнение в области генетики и развития, 4(1), 25-30.