Структура, виды и функции каспаса



каспазы они являются эффекторными белками запрограммированного пути клеточной гибели или апоптоза. Они принадлежат к семейству высоко консервативных цистеин-зависимых и аспартат-специфических протеаз, из которых происходит их название.

Они используют остаток цистеина в своем активном центре в качестве каталитического нуклеофила для расщепления белковых субстратов с остатками аспарагиновой кислоты в своих структурах, и эта функция имеет решающее значение для выполнения программы апоптоза.

Апоптоз является чрезвычайно важным событием для многоклеточных организмов, поскольку он играет важную роль в поддержании гомеостаза и целостности тканей.

Роль каспаз в апоптозе способствует критическим процессам гомеостаза и репарации, а также расщеплению структурных компонентов, которые приводят к упорядоченному и систематическому демонтажу умирающей клетки..

Эти ферменты были впервые описаны у C. elegans, а затем родственные гены были обнаружены у млекопитающих, где их функции были установлены с помощью различных генетических и биохимических подходов..

индекс

  • 1 структура
    • 1.1 Активация
  • 2 типа
  • 3 функции
    • 3.1 Апоптотические функции
    • 3.2 Неапоптотические функции
    • 3.3 Иммунная функция
    • 3.4 В клеточной пролиферации
    • 3.5 Другие функции
  • 4 Ссылки

структура

Каждая активная каспаза происходит из процессинга и самоассоциации двух предшественников зимогена прокаспаз. Эти предшественники представляют собой трехсторонние молекулы с «спящей» каталитической активностью и молекулярной массой в диапазоне от 32 до 55 кДа..

Три области известны как p20 (большой внутренний центральный домен 17-21 кДа и содержащий активный сайт каталитической субъединицы), p10 (C-концевой домен 10-13 кДа, также известный как малая каталитическая субъединица) и DD домен (домен смерти, 3-24 кДа, расположенный на N-терминальном конце).

В некоторых прокаспазах домены p20 и p10 разделены небольшой последовательностью интервалов. Промодомены смерти или DD на N-конце имеют 80-100 остатков, которые составляют структурные мотивы суперсемейства, участвующего в передаче апоптических сигналов..

Домен DD, в свою очередь, делится на два субдомена: домен гибели эффектора (DED) и домен рекрутирования каспазы (CARD), которые образованы 6-7 амфипатическими антипараллельными спиралями, которые взаимодействуют с другие белки через электростатические или гидрофобные взаимодействия.

Каспазы обладают многими консервативными остатками, которые отвечают за общее установление структуры и ее взаимодействие с лигандами во время сборки и процессинга зимогенов, а также с другими регуляторными белками..

Прокаспазы 8 и 10 имеют два домена DED, расположенных в тандеме внутри их про-домена. Прокаспазы 1, 2, 4, 5, 9, 11 и 12 имеют домен CARD. Оба домена ответственны за рекрутирование инициаторных каспаз в индукционные комплексы смерти или воспаления.

активация

Каждая прокаспаза активируется в ответ на специфические сигналы и селективной протеолитической обработкой в ​​конкретных остатках аспарагиновой кислоты. Обработка заканчивается образованием гомодимерных протеаз, которые инициируют апоптотический процесс.

Инициирующие каспазы активируются димеризацией, тогда как эффекторы активируются путем расщепления междоменных доменов. Существует два пути активации каспаз; внешнее и внутреннее.

Внешний путь или путь, опосредуемый рецептором смерти, включает участие сигнального комплекса смерти в качестве активирующего комплекса для прокаспаз-8 и 10.

Внутренний путь или митохондриально-опосредованный путь использует апоптосому в качестве активирующего комплекса для прокаспазы-9.

тип

Млекопитающие имеют около 15 различных каспаз, происходящих из одного генетического семейства. Это суперсемейство включает в себя другие подсемейства, которые классифицируются в зависимости от положения про-доменов и их функций.

Обычно у млекопитающих известны 3 подкласса каспаз:

1-каспазный воспалительный или I группа: каспазы с большими про-доменами (каспаза-1, каспаза-4, каспаза-5, каспаза-12, каспаза-13 и каспаза-14), которые играют фундаментальную роль в созревании цитокинов и в воспалительной реакции.

2-каспазы, инициаторы апоптоза или группа II: имеют длинный про-домен (более 90 аминокислот), который содержит либо домен DED (каспаза-8 и каспаза-10), либо домен рекрутирования каспазы (каспаза-2) и каспаса-9)

3-эффекторные каспазы или группа III: обладают короткими про-доменами (20-30 аминокислот).

функции

Большинство функций отдельных каспаз были выяснены с помощью экспериментов по генетическому молчанию или получению мутантов, устанавливающих конкретные функции для каждого из них..

Апоптотические функции

Хотя существуют апоптотические пути, независимые от каспаз, эти ферменты имеют решающее значение для многих событий запрограммированной гибели клеток, необходимых для правильного развития большинства систем многоклеточных организмов..

В апоптотических процессах инициаторами каспаз являются каспазы -2, -8, -9 и -10, а среди эффекторных каспаз - каспазы -3, -6 и -7.

Их специфические внутриклеточные мишени включают белки из ядерной пластинки и цитоскелета, расщепление которых способствует гибели клеток..

Неапоптотические функции

Каспазы играют не только апоптотическую роль в клетке, так как активация некоторых из этих ферментов была продемонстрирована в отсутствие процессов гибели клеток. Его неапоптотическая роль включает в себя протеолитические и непротеолитические функции.

Они участвуют в протеолитической обработке ферментов, чтобы избежать демонтажа клеток; среди его целей белки, такие как цитокины, киназы, факторы транскрипции и полимеразы.

Эти функции возможны благодаря посттрансляционной обработке прокаспаз или их протеолитических мишеней, пространственному разделению энзимов между клеточными компартментами или регуляции другими эффекторными белками вверх по течению..

Иммунная функция

Некоторые каспазы участвуют в процессинге важных факторов в иммунной системе, например, в случае каспазы-1, которая обрабатывает проинтерлейкин-1β с образованием зрелого IL-1β, который является ключевым медиатором воспалительного ответа..

Каспаза-1 также отвечает за процессинг других интерлейкинов, таких как IL-18 и IL-33, которые участвуют в воспалительном ответе и врожденном иммунном ответе..

В клеточной пролиферации

Во многих отношениях каспазы участвуют в пролиферации клеток, особенно лимфоцитов и других клеток иммунной системы, причем каспаза-8 является одним из наиболее важных задействованных ферментов..

Также каспаза-3, по-видимому, выполняет функции по регуляции клеточного цикла, поскольку она способна обрабатывать ингибитор циклин-зависимой киназы (CDK) p27, который способствует прогрессированию индукции клеточного цикла..

Другие функции

Некоторые каспазы участвуют в процессе дифференцировки клеток, особенно клеток, которые входят в постмитотическое состояние, которое иногда рассматривается как процесс неполного апоптоза.

Каспаза-3 имеет решающее значение для правильной дифференцировки мышечных клеток, а другие каспазы также участвуют в дифференцировке миелоидов, моноцитов и эритроцитов..

ссылки

  1. Чоудхури И., Таракан Б. и Бхат Дж. К. (2008). Caspases - обновление. Сравнительная биохимия и физиология, часть B, 151, 10-27.
  2. Дегтерев А., Бойс М. и Юань Дж. (2003). Десятилетие каспаз. Онкоген, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Каспазы млекопитающих: структура, активация, субстраты и функции при апоптозе. Ежегодный обзор биохимии, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Молекулярная клеточная биология (5-е изд.). Фримен, В. Х. & Компания.
  5. Николсон Д. и Торнберри Н. (1997). Каспазы: убийственные протеазы. TIBS Отзывы, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H.R. & Salvesen, G.S. (1998). Свойства каспаз. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.